RNDr. Šárka Němečková, DrSc.

V průběhu poslední dekády se množí důkazy toho, že lidskýcytomegalovirus (HCMV) hraje významnou úlohu v patogenezi maligního glioblastomu. V roce 2002 skupina z Alabamy prokázala, že nádorové buňky glioblastomu v téměř 100% případů obsahují virové proteiny a genomovou DNA lidského cytomegaloviru. U zdravé mozkové tkáně stopy HCMV infekce v žádném ze zkoumaných případů nebyly nalezeny a chyběly taktéž u benigních mozkových nádorů. Od té doby tato pozorování potvrdily další skupiny (viz přehledný článek Cobbs CS, Herpesviridae2011, 2:10). Zdá se, že HCMV se v nádorových buňkách chová jinak než v akutně infikovaných buňkách. Buňky glioblastomu nelyzuje, ale jeho produkty mají onkomodulační efekt a zvyšují progresi nádorového růstu deregulací drah klíčových pro angiogenezi, invazivnost a únik imunitě. Jako promotor nádorového růstu působí v řadě různých rolí bezprostředně časný virový protein IE-1. Inaktivuje nádorové supresory p53 a pRb, snižuje expresi inhibitoru angiogeneze trombospondinu-1, stimuluje promotor telomerázy a aktivuje receptorové tyrozinkinázy, jejichž deregulace je pro nádorový růst esenciální. O významnosti IE-1 svědčí zjištění, že jeho hladina pozitivně koreluje s histopatologickým grade nádoru a negativně s dobou přežití pacientů. Úlohu promotoru nádorového růstu má též chemokinový receptor (US28) kódovaný virem, K přežívání nádorů přispívá též plejáda virových nástrojů, zprostředkujících únik virové infekce imunitnímu dozoru hostitele. Produkce těchto faktorů infikovanými nádorovými buňkami zabraňuje jejich odstraňování pomocí efektorů nádorového dohledu. Fosfoprotein pp65 (UL83), který byl detekován v buňkách glioblastomu má schopnost blokovat prezentaci antigenů cytotoxickým lymfocytům a inhibovat signalizaci z receptorů vrozené imunity. K imunosupresi přispívá též virový homolog cytokinu IL10 (cmv-IL10). Infekce HCMV vyvolává v nádorových buňkách produkci enzymu cyklooxygenázy-2 napomáhající úniku nádorů imunitě. Zvláštní chování HCMV v nádorových buňkách a se potvrdilo i v experimentálních modelech. Byla proto zahájena randomizovaná, dvojitě slepá studie při níž byl pacientům s maligním glioblastomem podáván protivirový lék valganciclovir. První vyhodnocení studie (Soderberg-Nauclér a C Johnsen JI,Oncoimmunology 2012, 1:737) přineslo neočekávaně dobré výsledky. Pacienti s chirurgicky odstraněným nádorem a dlouhodobě léčení valganciclovirem v kombinaci s chemoterapií a ozařováním měli delší dobu přežití než pacienti v kontrolní skupině. Vedle anivirotik byl skupinou z Duke University, USA zkoušen imunoterapeutický přístup, kdy pacienti po operaci byli vakcinováni proti antigenu pp65 z HCMV. Také první výsledky této studie jsou povzbudivé. Dá se čekat, že tyto první klinické výsledky podpoří výzkum úlohy HCMV u dalších malignit.

Genetický polymorfismus hostitelských faktorů ovlivňujících patogenezi HIV infekce je považován za hlavní příčinu rozdílné rezistence k onemocnění AIDS. Jejich studium může přinést nové impulsy pro vývoj léčiv a vakcíny proti HIV.

Podle rychlosti rozvoje onemocnění lze osoby infikované virem HIV rozdělit do tří kategorií: Největší skupinu (70-80%) tvoří jedinci s typickým rozvojem infekce, jež bez léčby dospějí do stádia AIDS za 8-10 roků. U druhé skupiny tzv. rychlých „progresorů“ (10%) nastane stádium AIDS již za 2-5 roků po primární infekci. Třetí kategorií (5-8%) jsou dlouhodobě přežívající HIV+ osoby (DP), u nichž je rozvoj infekce velmi pomalý a které jsou bez příznaků i za 10 let po primární infekci. Tito jedinci mají nízkou virovou nálož v krvi a dobře tvoří protilátky i buněčnou imunitní odpověď proti HIV antigenům. Na skupinu dlouhodobě přežívajích infikovaných osob se zaměřuje stále větší počet genetických studií pátrajících po genetických polymorfismech spojených s progresivitou AIDS neboť součinnost hostitelských faktorů je považovánaza hlavní příčinu rozdílné rezistence k onemocnění AIDS. Mnoho hostitelských genů, které ovlivňují patogenezi HIV infekce kóduje faktory účastnící se vstupu viru do buněk imunitního systému nebo faktory významné při vývoji imunitníodpovědi proti viru. Do třetí skupiny nejnověji objevených hostitelských faktorů patří geny APOBE3G a TRIMα, jež bezprostředně nesouvisí s imunopatogenezí a proto nejsou námětem tohoto sdělení. Studium hostitelských faktorů zodpovědných za dlouhodobou rezistenci vůči progresi HIV infekce může přinést nové impulsy pro vývoj léčiv a vakcíny proti HIV.

Receptory pro chemokiny-koreceptory virové infekce

Na samotném počátku infekce buněk hrají významnou úlohu koreceptory virové infekce. Nejdůležitější jsou CCR5, CCR2, CXCR4, CX3CR1 na buňkách imunitního systému -T lymfocytech a makrofágách, z nichž kterýkoliv v komplexu s receptorovou molekulou CD4 zprostředkuje vazbu viru a jeho vstup do buněk. Přirozenou funkcí receptorů na buňkách je signalizace po vazbě regulátorů zánětu a imunitní odpovědi tzv. chemokinů. Širší odborné veřejnosti jsou dobře známy první genetické varianty popsané v letech 1996 a 1997 v souvislosti s dlouhodobě přežívajícími HIV+ osobami. Tehdy byla popsána varianta chemokinového receptoru CCR5 32Δ kódující zkrácený nefunkčníreceptor, jež byla v heterozygotním stavu ve vazbě se zpomalenou progresí k AIDS a v homozygotním stavu s úplnou rezistencí. Velmi brzy byla objevena varianta jiného chemokinového receptoru CCR264I též spojená s dlouhodobější resistencí.

Ovlivnění infekce cytokiny a chemokiny

Cytokiny a chemokiny regulují protivirovou imunitní odpověď, ovlivňují aktivitu T lymfocytů, což jsou terčové buňky pro HIV a tím i jejich permisivitu vůči infekci. Kromě toho chemokiny blokují adsorbci viru a působí tím jako inhibitory infekce v důsledku vazby na své přirozenéreceptory, které jsou současně koreceptory HIV. Změny interakce chemokinů s jejich receptory v důsledku genetických polymorfismů také mohou ovlivnit virovou infekci. Mezi nověji objevené polymorfismy patří několik variant koreceptoru CX3CR1, které snižují vazbu přirozeného ligandu fraktalkinu a jsou spojeny s rychlejší progresí k AIDS. Nedávno byly objeveny aminokyselinové záměny také v chemokinovém receptoru CXCR1 označené jako CXCR1-Ha v jejichž důsledku se snižuje množství CD4 a CXCR4 na některýchbuňkách. Toto vede k snížení účinnosti vstupu HIV a díky tomu je alela CXCR1-Ha spojena ochranou před rychlou progresí k AIDS. S DP souvisí také varianta I50V receptoru pro IL4, která je u DP v homozygotnímstavu významně zvýšena. U genu pro Duffyho antigen na erytrocytech i dalších buňkách je znám polymorfismus -46 TC/CC, jenž snižuje množství proteinu s funkcí chemokinového receptoru. U obyvatel subsaharské Afriky je varianta spojena vedle resistence k malarii také s DP. Při DP mají důležitou úlohu i polymorfismy nalezené v chemokinových genech. Přirozeným liganden CCR5 je chemokin RANTES u nějž jsou známy dva typy polymorfismů, kterémají opačný efekt na produkci RANTES. Varianta zvyšující expresi genu RANTES jespojena s DP, zatímco varianta snižující expresi je asociována s rychlou progresí k AIDS. Také u chemokinu SDF1 vázajícího se na koreceptor CXCR4 je znám polymorfismus, který je ve vazbě s DP.

Intermediární receptory

Na šíření viru v organizmu se podílejí i dendritické a endoteliální buňky, do kterých se virus dostane a opět se z nich uvolní mechanizmem transcytózy. Vstup viru zprostředkují tzv. intermediární receptory –DC-SIGN nebo syndecan. Výsledkem je transport plně infekčního viru k terčovým lymfocytům T v sekundárních lymfatických orgánech (transinfekce). V genu DC-SIGN by nalezen polymorfizmus vázaný na rychlou progresi k AIDS.

Molekuly HLA systému

Molekuly hlavního histokompatibilitního systému MHC I. a II.třídy jsou nezbytné při indukci imunitní odpovědi i při odstraňování virem infikovaných buněk. Jsou důležité při antigen specifické cytolýze prováděné lymfocyty T a vedle toho variabilita koncentrace MHC I má vliv i na aktivaci receptorů přirozené imunity NK buněk. Systém lidských leukocytárních antigenůHLA je kódován částí genomu vyznačující se vůbec největším polymorfismem, který ovlivňuje schopnost molekul vázat různé antigenní epitopy. DP je asociována s heterozygotností HLA alel, zatímco rychlá progrese k AIDS je často vázána na homozygotnost. Nejčastějšími protektivními alelami nezávislými na rase, subtypu viru či příslušnosti k rizikové skupině jsou HLA-B27 a B57 a alely supertypu HLA-A2, B1503 a DR-13 . Největší riziko rychlé progrese nesou HLA-B35-Px a alely supertypu HLA-B7 zahrnující alely typu B7,35,53,55,56,67,78.

Inhibiční receptory KIR na zabíječských buňkách (NK).

Navázáním HLA molekuly terčové buňky na inhibiční KIR receptor se inhibuje cytotoxická aktivita zabíječských buněk. Naopak v nepřítomnosti molekuly HLA KIR neinhibuje a cytotoxická aktivita NK je pak tak vysoká, že dokáže účinně chránit i před infekcí HIV a progresí k onemocnění AIDS. Oba typy molekul jsou vysoce polymorfní a u určitých KIR/HLA kombinací byl nalezen ochranný efekt. Výskyt receptoru KIR2DL3 v nepřítomnosti jeho ligandu molekuly HLA-C1 nebo KIR3DL1v homozygotní formě v nepřítomnosti molekuly HLA-Bw4 bývá nalézán u těch afrických prostitutek, které přestože byly často vystaveny infekci HIV, nikdy se nenakazily HIV a zůstaly seronegativní.

Použitá literatura:

#609423. Human immunodeficiency virus type 1,susceptibility to : OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man, http://omim.org/entry/609423

Pro další čtení:

SharmaG et al.: Genetic correlates influencing immunopathogenesis of HIV infection. Indian J Med Res. 2011,134(6): 749–768. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3284087/

Tato prezentace ja také k dispozici ve verzi pro:

Tisk (pdf)

Jak citovat toto dílo? (údaje kurzívou doplňte sami)

RNDr. Šárka Němečková, DrSc.: Genetické varianty určující resistenci k AIDS u osob infikovaných virem HIV. PO>STUDIUM [online] 11. 5. 2012, poslední aktualizace 11. 5. 2012 [cit. aktuální datum]. Dostupný z WWW: https://postudium.cz/mod/forum/discuss.php?d=667. ISSN 1803-8999

Skupina lidských polyomavirů (malé neobalené DNA viry) se v poslední době rozrůstá. K dosud známým virům BK, JC, WU a KI přibyl v roce 2008 polyomavirus Merkelových buněk (MCPyV) jenž velmi pravděpodobně má roli onkogenního faktoru při vzniku vzácného karcinomu Merkelových buněk (MCC). Infekce MCPyV u člověka je častá a virus persistuje po dlouhá časová období, jak ukazují nálezy virové DNA až v 76% vzorků z ústní dutiny dospělých. To potvrzují i nálezy specifických protilátek. Studie využívající strukturní proteiny virové kapsidy MCPyV i pseudoviriony (VLP) prokázaly jejich přítomnost pomocí testu EIA a kompetiční EIA u 50-80% dospělých, přičemž incidence stoupá s věkem. Persistující infekce MCPyV je u většiny zdravých osob asymptomatická. MCC je velmi vzácným nádorem kůže, jímž trpí hlavně starší osoby s imunosupresí v důsledku onemocnění či terapie.

U těchto pacientů jsou několikanásobně vyšší titry protilátek proti MCPyV než u zdravých jedinců, což je statisticky nejvýznamnější při srovnání neutralizační aktivity proti VLP. Vzhledem k tomu, že nádorové buňky obsahují až 50x více virové DNA než ostatní tkáně dalo by se předpokládat, že protilátky se tvoří v důsledku produkce virionů nádorovými buňkami. Není tomu tak, neboť v těchto buňkách je virový genom zmutován natolik, že se zde strukturní virové proteiny neprodukují. Vysoké hladiny MCPyV specifických protilátek u pacientů s nádorem Merkelových jsou asociovány s lepší prognózou nádorového onemocnění. Imunizace pomocí VLP připravených na základě kapsidových proteinů VP1/VP2 vyvolává u myší a králíků neutralizační protilátky proti MCPyV. Podobně jako očkování proti papilomavirům tak i budoucí profylaktická vakcína obsahující VLP-MCPyV, vyvolávající u lidí dostatek neutralizačních protilátek, by měla být schopna zabránit primárnímu ustavení a rozšíření infekce MCPyV a tím i pozdějšímu vývoji karcinomu Merkelových buněk.

Jak citovat toto dílo? (údaje kurzívou doplňte sami)

RNDr. Šárka Němečková, DrSc.: Další lidský nádorový virus? PO>STUDIUM [online] 19.4.2011, poslední aktualizace 19.4.2011 [cit. aktuální datum]. Dostupný z WWW: <URL adresa příslušné stránky>. ISSN 1803-8999