MUDr. Jan Novotný, Ph.D.

Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) přichází v klinice ve dvou formách – jako HIT 1 a HIT 2. HIT 1 je způsobena mírným proagregačním efektem podávaného heparinu, destičky mírně klesají od prvého dne heparinové léčby a není spojena s žádnou klinickou komplikací. Počet destiček se postupně upravuje přes pokračující léčbu heparinem.

HIT 2 je narozdíl od HIT 1 zapříčiněna tvorbou protilátek proti komplexům heparin/protein, v naprosté většině případů proti komplexům heparin/destičkový faktor 4 (H/PF4). HIT 2 (dále HIT) typicky nastupuje mezi 5. a 15. dnem heparinové léčby. Destičky klesají o 30-50% a vazbou ternárních komplexů imunoglobulin (IgG)/heparin/PF4 na IgG receptory trombocytů jsou tyto aktivovány, což vede k tvorbě agregátů destiček a zvýšené generaci trombinu (viz Obrázek). Protilátkami anti-H/PF4 vyvolaný hyperkoagulační stav může vést k trombotizaci v kterékoliv oblasti krevní cirkulace.

Obrázek. Patofyziologie HIT 2. Modifikováno dle http://www.ohsu.edu/academic/picu/common%20conditions.htm.

Diagnóza HIT je mnohdy obtížná a opírá se o klinická a laboratorní kritéria. Před specifickými testy na HIT se doporučuje zhodnocení pravděpodobnosti přítomnosti HIT tzv. „4T“ kritérii – hodnotí se a boduje pokles destiček, timing poklesu, přítomnost trombotických a kožních komplikací a přítomnost/nepřítomnost jiných možných příčin trombocytopenie – podrobně viz : (Lo GK et al, J Thrombos Haemost 4; 2006:759-765, volně přístupné).

Laboratorně detekujeme HIT-protilátky serologicky (ELISA testy, PIFA test, sloupcová aglutinace) a funkčně (agregace destiček, uvolňování serotoninu z alfa granulí trombocytů – serotonin release test nebo assay – SRA). Serologické testy mají vysokou senzitivitu ale malou specifitu v diagnostice HIT s trombózou.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem (APS) a recentní trombotickou komplikací jsou často, aspoň z počátku, léčeni hepariny a mohou vykazovat trombocytopenii. Bylo zjištěno, že u nemocných s APS lze frekventně zaznamenat falešně pozitivní serologické testy na HIT (Pauzner R et al, J Thrombos Haemost 2009;7:1070-1074, Warkentin TE, J Thrombos Haemost 2009; 7:1067-1069 volně přístupné).

Interference se serologickými testy na HIT je u pacientů s APS zapříčiněna přítomností protilátek proti PF4. Protilátky proti PF4 reagují i s komplexy PF4/H, narozdíl od “pravých HIT protilátek“ však tato vazba není inhibována vysokou koncentrací heparinu, navíc jsou u APS zpravidla negativní funkční testy (agregace, SRA) na HIT. (blíže viz souhrn) Zajímavá je i skutečnost, že nemocní se systémovým lupusem (SLE) mohou vytvářet autoprotilátky anti-PF4 i bez generace antifosfolipidových protilátek.

Lze tedy shrnout, že u nemocných s APS a pozitivními serologickými testy na HIT nedochází k inhibici této reakce vysokou koncentrací heparinu a jsou zpravidla negativní funkční destičkové testy. Odlišení od „pravých HIT“ má zásadní význam, protože tito nemocní často vyžadují léčbu hepariny

Tato prezentace ja také k dispozici ve verzi pro:

Tisk (pdf)

Jak citovat toto dílo? (údaje kurzívou doplňte sami)

MUDr. Jan Novotný, Ph.D. : Falešně pozitivní testy na HIT u nemocných s antifosfolipidovými protilátkami. PO>STUDIUM [online] 27. 3. 2012, poslední aktualizace 27. 3. 2012 [cit. aktuální datum]. Dostupný z WWW: https://postudium.cz/mod/forum/discuss.php?d=614. ISSN 1803-8999

Nízkomolekulární hepariny (LMWH) patří k účinným antitrombotickým lékům s uspokojivou predikcí účinku jak v prevenci, tak i v léčbě trombotických komplikací, které představují významný problém téměř ve všech oborech medicíny, zejména v chirurgické, intenzivistické a interní oblasti. Vzhledem k již zmíněné uspokojivé predikci účinku není ve většině případů nutné laboratorní monitorování jejich hladiny. Mezi nevýhody patří zejména nutnost podávat je parenterálně, což je významné zvláště v indikacích dlouhodobějšího podávání LMWH (např. po ortopedických výkonech, v onkologii apod.).

V současné době je vyvíjena řada perorálně účinných antitrombotik na bázi přímé inhibice trombinu (např. dabigatran) nebo faktoru Xa (např.rivaroxaban). Mezi jejich hlavní nevýhody patří neexistence antidota a relativně malá zkušenost s dlouhodobým podáváním těchto léků. Jsou zde proto snahy o vývoj orálně dostupných léků v podobě různě upravených LMWH.

Park et al. vyvinuli nové antitrombotikum konjugací LMWH s deoxycholovou kyselinou (DOCA). Konjugát se vstřebával u laboratorních zvířat (myší, krys a opic) cca v 15%, lék byl eliminován převážně renální cestou, analogicky k LMWH. Minimální účinná anti- Xa aktivita byla detekována 20 hodin po perorálním podání preparátu.

Dále byla testována antitrombotická účinnost preparátu v krysím modelu redukce váhy trombu, indukovanému ligací v oblasti vena cava. Preparát vykázal cca 60% redukci váhy trombu, což bylo srovnatelné s účinkem s.c. podání LMWH v dávce 100 UI/kg. Preparát LMWH-DOCA byl podán v dávce 10 mg/kg per os.

Závěrem lze konstatovat, že paleta léků, užívaných v prevenci a léčbě trombotických komplikací se pravděpodobně rozšíří o orálně vstřebatelné LMWH,což může být přínosné i ve světle nově se rozvíjejících indikací podávání heparinů – např. u malignit, autoagresivních a revmatických chorob.

Literatura

Park JW, Jeon OCH, Kim SK et al. Pharmacokinetic evaluation of an oral tablet form of LMWH and deoxycholic acid conjugate as a novel oral anticoagulant. Tromb Haemost 2011, 105: 1060-1071

Jak citovat toto dílo? (údaje kurzívou doplňte sami)

MUDr. Jan Novotný, Ph.D.: Perorálně vstřebatelná forma LMWH. PO>STUDIUM [online] 26.7.2011, poslední aktualizace 26.7.2011 [cit. aktuální datum]. Dostupný z WWW: <URL adresa příslušné stránky>. ISSN 1803-8999